高效過濾器完整性測試方法在潔淨工作台驗證中的實踐 1. 引言 潔淨工作台作為製藥、生物技術、醫院潔淨手術室及微電子製造等行業中關鍵的潔淨環境控製設備，其核心功能依賴於高效空氣過濾器（High-Effic...
高效過濾器完整性測試方法在潔淨工作台驗證中的實踐
1. 引言
潔淨工作台作為製藥、生物技術、醫院潔淨手術室及微電子製造等行業中關鍵的潔淨環境控製設備，其核心功能依賴於高效空氣過濾器（High-Efficiency Particulate Air Filter, HEPA）或超高效空氣過濾器（Ultra-Low Penetration Air Filter, ULPA）對空氣中微粒的高效截留能力。為確保潔淨工作台持續提供符合GMP（藥品生產質量管理規範）、ISO 14644-1潔淨度等級要求的潔淨空氣，必須對高效過濾器進行定期的完整性測試（Integrity Test），以確認其無泄漏、無破損，從而保障工作區域的潔淨度。
高效過濾器完整性測試是潔淨工作台驗證（Qualification）中的關鍵環節，屬於性能確認（Performance Qualification, PQ）的重要組成部分。本文將係統闡述高效過濾器完整性測試的原理、常用方法、測試流程、關鍵參數、設備選型及在潔淨工作台驗證中的實際應用，並結合國內外權威標準與文獻，提供詳實的技術參數與實踐指導。
2. 高效過濾器的基本原理與分類
高效過濾器主要通過攔截、慣性碰撞、擴散、靜電吸附等機製捕獲空氣中0.3 μm及以上的微粒，其過濾效率通常在99.97%以上（HEPA）或99.999%以上（ULPA）。根據國際標準ISO 29463和中國國家標準GB/T 13554-2020《高效空氣過濾器》，高效過濾器按效率等級分為H10至H14（HEPA）和U15至U17（ULPA）。
| 過濾器等級 | 標準依據 | 過濾效率（0.3 μm） | 適用場景 |
|---|---|---|---|
| H13 | GB/T 13554-2020 | ≥99.97% | 潔淨工作台、局部潔淨區 |
| H14 | GB/T 13554-2020 | ≥99.99% | 無菌製劑操作區 |
| U15 | ISO 29463 | ≥99.999% | 半導體潔淨室 |
| U17 | ISO 29463 | ≥99.99995% | 高精度微電子製造 |
高效過濾器一旦出現破損或密封不嚴，將導致潔淨區微粒濃度超標，嚴重影響產品質量與操作安全。因此，完整性測試是確保過濾器性能可靠的核心手段。
3. 高效過濾器完整性測試的原理
完整性測試的核心目標是檢測高效過濾器是否存在結構性缺陷或安裝密封不良導致的泄漏。測試原理主要基於在過濾器上遊施加一定濃度的氣溶膠挑戰，然後在下遊使用高靈敏度粒子計數器檢測穿透粒子濃度，通過計算穿透率或掃描法定位泄漏點。
根據測試方式的不同，完整性測試可分為總效率測試法（整體測試）和局部掃描測試法（掃描法）兩類。其中，局部掃描法因能精確定位泄漏點，被廣泛應用於潔淨工作台的驗證。
3.1 氣溶膠挑戰源
完整性測試需使用標準氣溶膠作為挑戰粒子，常用的氣溶膠包括：
- DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）：傳統測試氣溶膠，粒徑分布集中於0.3 μm，適用於HEPA過濾器測試。
- PAO（聚α烯烴）：環保型替代DOP的氣溶膠，毒性低，廣泛用於現代潔淨室測試。
- PSL（聚苯乙烯乳膠球）：單分散性好，用於校準和高精度測試。
根據美國藥典USP 和中國GMP附錄1《無菌藥品》要求，推薦使用PAO或DOP作為挑戰氣溶膠。
4. 高效過濾器完整性測試方法
4.1 局部掃描法（Scan Method）
局部掃描法是潔淨工作台驗證中常用的完整性測試方法。該方法通過在高效過濾器上遊發生PAO或DOP氣溶膠，形成均勻的挑戰氣流，然後使用粒子計數器在過濾器下遊以固定速度（通常為5 cm/s）逐點掃描，檢測是否存在局部高濃度粒子穿透。
測試流程：
-
準備工作：
- 關閉潔淨工作台風機，連接氣溶膠發生器至送風係統上遊。
- 安裝粒子計數器探頭於工作台操作麵下方，距離過濾器約2.5 cm。
- 確保測試環境無幹擾氣流，人員遠離測試區域。
-
氣溶膠發生：
- 啟動氣溶膠發生器，調節濃度至10–20 μg/L（上遊濃度）。
- 穩定10分鍾後開始測試。
-
下遊掃描：
- 以“之”字形路徑緩慢移動探頭，覆蓋整個過濾器表麵及邊框密封區域。
- 掃描速度控製在2–5 cm/s，采樣周期為10秒/點。
-
泄漏判定：
- 根據ISO 14644-3標準，局部泄漏點的穿透率不得超過0.01%（即下遊濃度/上遊濃度 ≤ 0.0001）。
- 若某點檢測值超過閾值，標記該區域並記錄坐標。
優點：
- 可精確定位泄漏點，便於維修。
- 適用於小麵積過濾器（如潔淨工作台）。
缺點：
- 測試時間較長，依賴操作人員經驗。
4.2 總效率測試法（Overall Efficiency Test）
總效率測試法通過測量過濾器上下遊的粒子濃度，計算整體穿透率。該方法適用於大風量係統，但在潔淨工作台中應用較少。
計算公式：
[
text{穿透率} (%) = frac{C{text{downstream}}}{C{text{upstream}}} times 100%
]
其中：
- ( C_{text{downstream}} )：下遊粒子濃度（粒/L）
- ( C_{text{upstream}} )：上遊挑戰氣溶膠濃度（粒/L）
根據美國IEST-RP-CC034.3標準，HEPA過濾器整體穿透率應 ≤0.01%。
4.3 光度計法 vs. 粒子計數器法
| 方法 | 原理 | 靈敏度 | 適用標準 | 優缺點 |
|---|---|---|---|---|
| 光度計法 | 測量氣溶膠光散射強度 | 較低（0.01%） | ISO 14644-3, IEST-RP-CC034.3 | 操作簡便，成本低，但無法區分粒子大小 |
| 粒子計數器法 | 直接計數0.3 μm以上粒子 | 高（0.001%） | USP , EU GMP Annex 1 | 精度高，可溯源，但設備昂貴 |
目前，製藥行業普遍采用粒子計數器法，因其符合GMP對數據完整性和可追溯性的要求。
5. 潔淨工作台驗證中的完整性測試實踐
5.1 驗證周期與頻率
根據中國GMP和FDA指南，潔淨工作台的高效過濾器應進行：
- 安裝後首次驗證（IQ/OQ/PQ）
- 每年定期再驗證
- 更換過濾器或維修後重新驗證
- 重大環境變動後（如搬遷、裝修）
5.2 測試參數設置示例
以下為某型號潔淨工作台（型號：SW-CJ-2FD）的完整性測試參數設置：
| 參數項 | 設定值/說明 |
|---|---|
| 過濾器類型 | HEPA H14 |
| 過濾麵積 | 0.8 m² |
| 麵風速 | 0.35–0.55 m/s |
| 氣溶膠類型 | PAO-4 |
| 上遊濃度 | 15 μg/L |
| 下遊采樣儀器 | 激光粒子計數器（型號：Met One 3413） |
| 采樣流量 | 28.3 L/min |
| 掃描速度 | 4 cm/s |
| 采樣點間距 | 5 cm |
| 接受標準（局部穿透） | ≤0.01% |
| 測試環境溫度 | 20–25°C |
| 相對濕度 | 45–65% RH |
5.3 測試結果記錄與判定
測試過程中需記錄每個采樣點的粒子濃度，並繪製“泄漏分布圖”。若所有點穿透率均低於0.01%，則判定過濾器完整性合格。若發現泄漏點，需進行如下處理：
- 檢查密封膠是否開裂或老化；
- 檢查過濾器邊框是否變形；
- 重新密封或更換過濾器；
- 修複後重新測試直至合格。
6. 國內外標準與規範對比
| 標準/指南 | 發布機構 | 主要要求 | 適用範圍 |
|---|---|---|---|
| ISO 14644-3:2017 | 國際標準化組織 | 規定光度計法和粒子計數器法，泄漏限值0.01% | 全球潔淨室通用 |
| IEST-RP-CC034.3 | 美國環境科學與技術學會 | 詳細規定掃描法流程、儀器校準、數據記錄 | 北美潔淨室 |
| USP | 美國藥典 | 推薦使用PAO氣溶膠，強調數據完整性與可追溯性 | 製藥行業 |
| EU GMP Annex 1 (2022) | 歐盟藥品管理局 | 要求定期進行過濾器完整性測試，采用經驗證的方法 | 歐盟製藥企業 |
| GB/T 14295-2019 | 中國國家標準 | 規定空氣過濾器性能測試方法 | 中國大陸通用 |
| 中國GMP（2010年修訂） | 國家藥監局 | 要求潔淨區高效過濾器定期檢漏，確保無泄漏 | 中國製藥企業 |
從上述標準可見，國際主流趨勢強調高靈敏度檢測、數據可追溯性、定期驗證，且越來越多地采用PAO替代DOP以降低環境與健康風險。
7. 常見問題與解決方案
7.1 上遊濃度不穩定
原因：氣溶膠發生器未預熱、壓縮空氣壓力波動、液體消耗過快。
解決方案：預熱設備15分鍾，使用穩壓閥，定期補充PAO溶液。
7.2 下遊本底值過高
原因：測試前未充分清除環境粒子，或上遊氣溶膠未穩定。
解決方案：提前開啟風機運行10分鍾，確保氣溶膠濃度穩定後再開始下遊采樣。
7.3 泄漏點重複出現
原因：密封膠老化、過濾器安裝不平整、邊框變形。
解決方案：更換密封材料（如矽酮密封膠），重新安裝並壓緊過濾器。
8. 設備選型推薦
| 設備名稱 | 型號示例 | 主要參數 | 生產廠家 | 參考價格（人民幣） |
|---|---|---|---|---|
| 氣溶膠發生器 | TSI 8009 | PAO/DOP，濃度可調，數字控製 | 美國TSI公司 | 80,000 |
| 激光粒子計數器 | Met One 3413 | 0.3–10 μm，28.3 L/min，USB數據導出 | 美國Met One | 120,000 |
| 便攜式完整性測試儀 | Palltronic Flowstar | 集成發生器與檢測，自動計算穿透率 | 美國Pall公司 | 150,000 |
| 國產PAO發生器 | 蘇淨SGZ-1 | 適用於中小風量係統，性價比高 | 蘇州淨化設備廠 | 30,000 |
注：進口設備精度高、穩定性好，適合GMP認證環境；國產設備適用於一般工業潔淨區。
9. 案例分析：某製藥企業潔淨工作台驗證
某生物製藥企業在新建潔淨實驗室中安裝了10台垂直單向流潔淨工作台（型號：Thermo Scientific 1300 Series A2）。在PQ階段進行高效過濾器完整性測試，采用TSI 8009 PAO發生器與Met One 3413粒子計數器。
測試結果：
- 8台工作台通過測試，局部穿透率大值為0.008%；
- 2台發現邊框泄漏，穿透率達0.03%，經檢查為密封膠未完全固化；
- 重新密封後複測，泄漏消除，符合EU GMP Annex 1要求。
該案例表明，完整性測試能有效發現安裝缺陷，避免潛在汙染風險。
10. 數據記錄與報告要求
完整性測試報告應包含以下內容：
- 測試日期、環境條件（溫濕度）
- 設備型號與校準證書編號
- 氣溶膠類型與上遊濃度
- 掃描路徑示意圖與泄漏點坐標
- 各采樣點數據表
- 結論與判定結果
- 測試人員與審核人簽字
數據應保存至少5年，符合GMP數據完整性要求（ALCOA+原則：可歸因、清晰、同步、原始、準確、完整、一致、持久、可用）。
參考文獻
- 國家藥品監督管理局. 《藥品生產質量管理規範（2010年修訂）》附錄1：無菌藥品. 2011.
- European Commission. EudraLex – Volume 4: EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products. 2022.
- International Organization for Standardization. ISO 14644-3:2017 Cleanrooms and associated controlled environments — Part 3: Test methods.
- IEST. IEST-RP-CC034.3: Testing HEPA and ULPA Filter Systems. Institute of Environmental Sciences and Technology, 2020.
- United States Pharmacopeia. USP Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments.
- GB/T 13554-2020. 高效空氣過濾器. 中國標準出版社, 2020.
- GB/T 14295-2019. 空氣過濾器. 中國標準出版社, 2019.
- 張利軍, 王曉東. 潔淨室高效過濾器檢漏技術研究進展[J]. 潔淨與空調技術, 2019, 3: 45-49.
- TSI Incorporated. Aerosol Generation and Measurement: Principles and Applications. Application Note, 2021.
- Pall Corporation. Filter Integrity Testing in Pharmaceutical Manufacturing. Technical White Paper, 2020.
- 百度百科：高效空氣過濾器. http://baike.baidu.com/item/高效空氣過濾器 （訪問日期：2024年6月）
- 百度百科：潔淨工作台. http://baike.baidu.com/item/潔淨工作台 （訪問日期：2024年6月）
（全文約3,680字）
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